“混打”或提升新冠疫苗效力，國(guó)內(nèi)多個(gè)序貫免疫研究正在進(jìn)行

文章來(lái)源：澎湃新聞

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發(fā)布時(shí)間：2021-08-14 07:51:50

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自2020年全球新冠疫情以來(lái)，疫苗作為預(yù)防性手段始終備受關(guān)注。

隨著多款新冠疫苗獲批應(yīng)用，加上近期德?tīng)査䴙榇淼淖儺愔暌l(fā)的新一輪疫情，如何更好發(fā)揮疫苗的作用成為重要話題，加強(qiáng)針、混合接種、序貫免疫等關(guān)鍵詞進(jìn)入大眾視野。

近期，北京艾棣維欣生物技術(shù)股份公司（簡(jiǎn)稱“艾棣維欣”）宣布，其新冠DNA候選疫苗(INO-4800/pGX9501)已獲準(zhǔn)與科興的滅活疫苗開(kāi)展探索序貫免疫策略的臨床試驗(yàn)。

上述提到的“序貫免疫”被冠以“新冠疫苗混打模式”而引發(fā)討論。8月13日，疫苗專家陶黎納向澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，艾棣維欣的新冠DNA疫苗目前還沒(méi)有發(fā)布過(guò)人體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，其個(gè)人認(rèn)為直接和滅活疫苗做混合接種的步伐有點(diǎn)太大。

澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者梳理發(fā)現(xiàn)，目前相關(guān)機(jī)構(gòu)注冊(cè)開(kāi)展的“混打”臨床試驗(yàn)并非只有一個(gè)。關(guān)于“混打”是否可以保證安全性的前提下提高疫苗有效性，以及是否可以對(duì)抗目前令全球棘手的病毒變異株，依然是一個(gè)需要等待進(jìn)一步研究結(jié)果的問(wèn)題。

序貫免疫與混打有什么不同？

根據(jù)艾棣維欣公布的消息，已獲得批準(zhǔn)并計(jì)劃在中國(guó)啟動(dòng)的序貫免疫策略研究包括兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，一個(gè)是在18歲以上健康成年已接種新冠滅活疫苗受試者中加強(qiáng)免疫新冠DNA疫苗的安全性和免疫原性的隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性對(duì)照設(shè)計(jì)的I/II期臨床試驗(yàn)，另一個(gè)是隨機(jī)、開(kāi)放設(shè)計(jì)、陽(yáng)性對(duì)照評(píng)估在健康成年及老年受試者中注射不同劑量新冠DNA疫苗并進(jìn)行滅活疫苗加強(qiáng)免疫的II期臨床研究。

上述“序貫免疫”就是通俗理解上的“混打”嗎？實(shí)際上，兩者存在一定的區(qū)別。

7月10日至12日，第三屆全球生物醫(yī)藥前沿技術(shù)大會(huì)上，江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才在《新冠疫苗的臨床研究進(jìn)展與展望》報(bào)告中提到，序貫接種是不同技術(shù)路徑疫苗的間隔接種，包括基礎(chǔ)免疫序貫和加強(qiáng)免疫序貫，從而達(dá)到單一品種疫苗不能成功實(shí)現(xiàn)的高保護(hù)效力和持久的免疫力�；齑騽t是由不同廠家生產(chǎn)的針對(duì)同一技術(shù)路徑的疫苗在固定的免疫程序上進(jìn)行相互替代使用。

對(duì)于序貫免疫，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心主任高福院士曾公開(kāi)表示，研究將不同技術(shù)路線的疫苗進(jìn)行序貫免疫，可以作為提高疫苗效力的一種潛在方式。

目前，無(wú)論是從全球還是國(guó)內(nèi)來(lái)看，已經(jīng)獲得不同程度批準(zhǔn)的新冠疫苗以滅活疫苗、病毒載體疫苗、mRNA疫苗等為主，尚沒(méi)有DNA疫苗獲批。

據(jù)澎湃新聞此前報(bào)道，艾棣維欣的DNA疫苗是與美國(guó)生物制藥公司INOVIO聯(lián)合研發(fā)，2020年7月獲批在中國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，I期臨床試驗(yàn)在上海華山醫(yī)院開(kāi)展。2020年12月在國(guó)內(nèi)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)與江蘇省疾控中心合作在江蘇省開(kāi)展。

關(guān)于DNA疫苗與滅活疫苗的序貫免疫，艾棣維欣稱，兩種疫苗已完成的相互交叉的序貫免疫臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，序貫免疫策略能激發(fā)高水平特異性結(jié)合抗體、中和抗體，及抗原特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)。

不過(guò)，陶黎納對(duì)于兩種疫苗的序貫免疫接種試驗(yàn)持保守態(tài)度。他認(rèn)為：“艾棣維欣的DNA疫苗目前還沒(méi)有發(fā)布過(guò)人體臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，總體而言，對(duì)DNA疫苗在細(xì)胞內(nèi)的作用機(jī)制和長(zhǎng)遠(yuǎn)效應(yīng)還缺乏足夠的了解�，F(xiàn)在直接和滅活疫苗做混合接種，個(gè)人覺(jué)得步伐有點(diǎn)太大了，不如先把DNA疫苗自己的接種劑量和程序做扎實(shí)了，再考慮和其他技術(shù)路線的疫苗做混合接種。”

多個(gè)新冠疫苗序貫免疫臨床試驗(yàn)在進(jìn)行

實(shí)際上，艾棣維欣DNA疫苗與科興滅活疫苗的臨床試驗(yàn)并不是國(guó)內(nèi)第一個(gè)不同技術(shù)路線新冠疫苗開(kāi)展序貫免疫研究的臨床試驗(yàn)。

澎湃新聞?dòng)浾邚拿绹?guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心ClinicalTrials.gov網(wǎng)站查詢了解到，江蘇省疾病預(yù)防控制中心在今年5月和7月分別注冊(cè)過(guò)兩個(gè)有關(guān)新冠疫苗序貫接種的臨床試驗(yàn)，旨在通過(guò)隨機(jī)雙盲平行對(duì)照研究評(píng)估接種滅活疫苗后序貫接種重組新冠疫苗（5型腺病毒載體）的安全性和免疫原性。

滅活疫苗與腺病毒載體疫苗序貫接種的研究設(shè)計(jì)

根據(jù)注冊(cè)資料，滅活疫苗來(lái)自科興，而重組新冠疫苗（5型腺病毒載體）來(lái)自康希諾生物。兩個(gè)臨床試驗(yàn)均招募300人，均招募已接種一劑或兩劑滅活新冠疫苗的受試者，并以 1:1 的比例隨機(jī)接種滅活疫苗或重組新冠疫苗（5型腺病毒載體）。

目前7月份的研究處于Not yet recruiting（尚未招募）階段，而5月份的研究處于Active ，not recruiting（招募結(jié)束）狀態(tài)。

值得關(guān)注的是，更早之前的4月6日，江蘇省疾控中心還注冊(cè)了一項(xiàng)用于評(píng)估重組新冠疫苗（5型腺病毒載體）和智飛生物的重組蛋白亞單位 (ZF2001) 的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估在中國(guó)健康人群對(duì)抗新冠肺炎的安全性和免疫原性。目前該試驗(yàn)也處于 Active ，not recruiting（招募結(jié)束）狀態(tài)。

按照試驗(yàn)描述，該研究將招募 120 名已接種重組新冠疫苗（5型腺病毒載體） 18 歲以上健康受試者。其中60名受試者將被納入“0-28天”方案，另外60名將被納入“0-56天”方案。受試者中，每個(gè)方案中30名18-59歲和30名60歲及以上的受試者將隨機(jī)接種第二劑針對(duì)ZF2001或商業(yè)流感疫苗，比例為2 :1，之后，將在第二劑后的第 4 個(gè)月接種第三劑 ZF2001。

另外，根據(jù)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心官網(wǎng)公布的新冠肺炎臨床研究索引來(lái)看，從2020年1月至8月6日3時(shí)2分，共計(jì)875個(gè)新冠肺炎臨床研究，其中6月27日有“新型冠狀病毒mRNA疫苗(DF104B1)序貫新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）接種對(duì)正常人免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化的精準(zhǔn)分析”的注冊(cè)題目。

mRNA新冠疫苗序貫滅活疫苗接種臨床試驗(yàn)注冊(cè)信息

根據(jù)這一臨床試驗(yàn)的詳細(xì)介紹，其研究主體單位是上海東方醫(yī)院，這是一項(xiàng)干預(yù)性研究，目前處于1期臨床階段，研究目的是評(píng)估新型冠狀病毒mRNA疫苗(DF104B1)序貫新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）接種在18周歲以上健康成年人中的安全性及免疫應(yīng)答的持久性。

根據(jù)5月18日一項(xiàng)名為“mRNA疫苗(DF104B1)注射對(duì)正常人免疫系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化的精準(zhǔn)分析”的臨床試驗(yàn)注冊(cè)資料，DF104B1背后的企業(yè)是斯微（上海）生物科技有限公司。

對(duì)于“序貫接種”的滅活疫苗，注冊(cè)資料并未顯示是來(lái)自哪一家。國(guó)內(nèi)已經(jīng)獲批的國(guó)藥中國(guó)生物、科興、康泰生物均屬于新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細(xì)胞）。

序貫免疫會(huì)提高疫苗有效性嗎？

盡管已經(jīng)有關(guān)于序貫接種的研究，但目前大都沒(méi)有正式披露相應(yīng)的研究結(jié)果。根據(jù)公開(kāi)報(bào)道，目前有部分業(yè)內(nèi)人士分享了相關(guān)觀點(diǎn)。

“序貫在兩個(gè)滅活疫苗的基礎(chǔ)上做得比較多，兩針次免疫后序貫一針載體疫苗比用蛋白疫苗的第三針效果好。在一針滅活疫苗的基礎(chǔ)上接種一針載體疫苗，比兩針滅活疫苗效果好，但沒(méi)有mRNA疫苗和載體疫苗那么明顯。”朱鳳才在上述大會(huì)的報(bào)告中表達(dá)了上述觀點(diǎn)。

對(duì)于腺病毒載體新冠疫苗序貫免疫，康希諾生物首席科學(xué)官朱濤也在公開(kāi)采訪中表示，根據(jù)江蘇CDC研究者發(fā)起的新冠疫苗序貫免疫相關(guān)臨床研究表明，接種2針滅活疫苗后，第3針用腺病毒載體新冠疫苗加強(qiáng)，抗體水平與用滅活新冠疫苗加強(qiáng)形成數(shù)倍差異。在接種兩種滅活疫苗3-6個(gè)月后用腺病毒載體新冠疫苗進(jìn)行加強(qiáng)，抗體升高約200倍，而接種滅活疫苗提高30倍，兩者相差7-8倍，中和抗體的差異約近5倍。接種單針滅活疫苗1月后接種腺病毒載體新冠疫苗，抗體水平顯著高于2針完整的滅活疫苗接種程序，可提高6倍。

從國(guó)外報(bào)道來(lái)看，目前也有部分國(guó)家公開(kāi)提出序貫接種。

據(jù)路透社8月6日?qǐng)?bào)道，智利表示，有研究表明在接種兩針科興滅活疫苗數(shù)月后，保護(hù)效力有明顯下降。智利將自8月11日起，向已接種兩針科興疫苗的人群接種阿斯利康/牛津的腺病毒載體新冠疫苗，以強(qiáng)化免疫效果。

另外，彭博社7月28日?qǐng)?bào)道，烏拉圭計(jì)劃為接種過(guò)兩針科興疫苗的人群提供輝瑞/拜恩泰科的mRNA新冠疫苗作為第三針，但并不會(huì)強(qiáng)制接種。

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