什么技術(shù)，能解碼貝多芬死因？
空中雷鳴電閃，疾病纏身的貝多芬突然睜開眼，向空中伸出右拳，短短幾秒他神情嚴(yán)肅、面帶怒氣。隨后無力跌回，他沒再說出一句話，心臟停止了搏動。
這是文學(xué)作品中，貝多芬離世時的場景。貝多芬死后，其寫于1802年10月6日的《海利根施塔特遺書》才被揭開。里面道盡了貝多芬遭遇命運挫折與病痛折磨的心酸、苦淚、掙扎與難以磨滅的藝術(shù)熱情。
遺書中他寫道：“在我死后，倘若施密特醫(yī)生仍然健在，以我的名義請求他記述我的病情，并將這份書面文件，附在他記錄的病例之后，這樣至少有可能，使世界在我死后與我冰釋前嫌。”
搞清病情，被視為貝多芬留給后人的“囑托”。近兩百年來，各種有關(guān)貝多芬病情和死亡原因的研究迭出。
今年3月，知名國際刊物《細(xì)胞》子刊《當(dāng)代生物學(xué)》中，來自劍橋大學(xué)、波恩大學(xué)等機構(gòu)的研究者們發(fā)表了一篇論文：《路德維�！し病へ惗喾业念^發(fā)的基因組分析》。研究指出，通過基因組分析未能發(fā)現(xiàn)貝多芬耳聾和胃腸病的原因，但是發(fā)現(xiàn)他有肝臟疾病的遺傳風(fēng)險。在死亡前幾個月里，貝多芬至少感染了乙肝病毒。此外，研究團(tuán)隊通過對貝多芬父系的Y染色體測序分析發(fā)現(xiàn)，貝多芬父系中有人實際并不屬于貝多芬家族。
這份嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)術(shù)論文瞬間“出圈”，引發(fā)了公眾關(guān)注。時隔200余年，揭秘貝多芬死亡和家族秘史的是什么技術(shù)？除了能揭開名人的歷史謎團(tuán)，又有哪些現(xiàn)實功用？記者采訪了醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和司法鑒定領(lǐng)域的專家。
貝多芬身后的秘密，何以被解開？
浙江大學(xué)遺傳與再生生物學(xué)研究所所長、浙江省細(xì)胞與基因工程重點實驗室主任嚴(yán)慶豐解釋，貝多芬死因和家族秘事的意外發(fā)現(xiàn)，是通過基因測序完成的。“大家都知道一句話：有因必有果。每個人生下來時，就已經(jīng)被‘編碼’了，人的生理病理現(xiàn)象，本質(zhì)上都是基因表達(dá)的結(jié)果；同時，基因表達(dá)又是可調(diào)控的�！�
基因是人體的密碼，但是密碼的具體內(nèi)容，以及起到的作用，都要通過基因測序破譯�？鐕鐚W(xué)科的科學(xué)探索工程——人類基因組計劃，就是來解決這個問題的。
“通俗地講，基因編碼蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)是生命的執(zhí)行者。通過測序解讀，可以知道基因變異是否改變了蛋白質(zhì)的氨基酸組成，以及對疾病發(fā)生的影響�！眹�(yán)慶豐表示，該研究的基因測序結(jié)果顯示，貝多芬不攜帶與耳聾直接相關(guān)的基因變異。由此可以推斷，他的聾不是先天性的，可能是疾病、感染、噪音等后天或環(huán)境等因素造成的。結(jié)合貝多芬的長期飲食習(xí)慣和肝病遺傳風(fēng)險，研究者們還借助基因測序推測，或許肝病就是致他死亡的因素。
“人的整個生命過程，會受到包括病毒感染等很多因素的影響。如果把時間軸再拉長一點，放大到整個人類的歷史，從人的物種出現(xiàn)到現(xiàn)在，人類基因組上可以找到眾多病毒片段的信息。這也是人類發(fā)展至今，與病毒抗?fàn)幍挠涗��！眹?yán)慶豐說。
另外，研究者們還發(fā)現(xiàn)貝多芬家族中存在婚外情。這是因為人類性別是由X、Y性染色體的不同組合決定的。其中男性的Y染色體只能遺傳自父親，如果兄弟成員都來自同一個生物學(xué)父親，他們的Y染色體就應(yīng)該相同。反之，兄弟之間的Y染色體不一樣，那就說明他們不是來自同一個生物學(xué)父親。
“相對于文獻(xiàn)的記載、家譜等，基因信息更具有客觀性和不可篡改性，把兩者結(jié)合在一起，有助于還原歷史真相，解釋某些歷史謎團(tuán)�！眹�(yán)慶豐說。
同樣關(guān)注到了論文的紹興文理學(xué)院司法鑒定中心主任張巧英表示，這項研究并非嚴(yán)格的法醫(yī)學(xué)斷案，雖然其旨在揭示名人的死亡和家族謎團(tuán)，卻涉及了非常廣泛的領(lǐng)域，具體核心技術(shù)包括了二代（基因）測序、古生物樣本DNA（帶有遺傳訊息的DNA片段稱為基因）提取及相關(guān)生物信息學(xué)分析。
張巧英表示，對于某種疾病而言，通常需要較為大量的樣本以開展隊列研究，這對發(fā)現(xiàn)疾病關(guān)聯(lián)基因變異十分重要。“不過需要注意的是，論文中的相關(guān)推斷并非死因的直接證據(jù)。在現(xiàn)代法醫(yī)學(xué)上，對死因的判斷是非常謹(jǐn)慎的，通常基于法醫(yī)病理學(xué)、毒理學(xué)、微量痕跡物證等多方面的客觀證據(jù)才能得出。但出于許多人對歷史謎團(tuán)的著迷，這樣的探索確實是十分有趣的�！�
頭發(fā)很關(guān)鍵，提取的技術(shù)更關(guān)鍵
在嚴(yán)慶豐看來，這次關(guān)于貝多芬的研究，材料的真實性至關(guān)重要——要有完整且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù)鏈確認(rèn)頭發(fā)確實是貝多芬的。
另外，基因測序?qū)x用的頭發(fā)也有要求�！邦^發(fā)是需要帶有毛囊的，也就是保留有DNA遺傳物質(zhì)。如果是貝多芬自然脫落或剪下來的頭發(fā)，是沒有辦法做基因測序研究的。這對材料的保存條件要求比較高，如果保存不好，DNA嚴(yán)重降解，就很難測序。”
在風(fēng)靡全球的電影《侏羅紀(jì)世界》系列中，生物科研公司在進(jìn)行恐龍化石挖掘中，偶然發(fā)現(xiàn)一顆存有蚊子的琥珀，從蚊子體內(nèi)提取出稀有的恐龍血液，加上兩棲動物的基因成功復(fù)活恐龍。
嚴(yán)慶豐用這個例子進(jìn)一步解釋，“如果是單純的古生物的化石是沒法做到的，而如果是在琥珀密封環(huán)境或凍土層中，DNA保存完整，提取過程中沒有受到污染等因素影響，科幻電影中的情節(jié)從理論上講是有可能的�！�
值得注意的是，這篇論文有馬克斯·普朗克研究所的鼎力相助。這個研究所在分離和分析古生物樣本的DNA等方面蜚聲國際，在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化的發(fā)現(xiàn)上做出突出貢獻(xiàn)。斬獲2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的斯萬特·帕博就來自這家研究所。
紹興文理學(xué)院司法鑒定中心的法醫(yī)物證、法醫(yī)病理司法鑒定人范光耀表示，從數(shù)百年的生物樣本提取到高質(zhì)量的DNA，不僅是古生物學(xué)家，也是廣大法醫(yī)物證工作者面臨的重大課題，而針對貝多芬家族的相關(guān)分析實際上是法醫(yī)系譜學(xué)的研究范疇�！澳壳�，國內(nèi)法醫(yī)所進(jìn)行的父系鑒定（例如曾祖父、祖父與孫輩之間,同胞兄弟之間），通常使用的是Y-STR技術(shù)。因為只有男性有Y染色體。通過這一技術(shù)，只需要比對Y染色體上特定的基因信息即可，速度較快、成本較低。盡管如此，古代甚至遠(yuǎn)古毛發(fā)樣本難于檢測的主要原因是Y-STR基因擴增片段一般較長，容易降解，還受到各類污染影響。想要獲取古生物樣本的基因組上真實的序列信息，需要豐富的經(jīng)驗和嚴(yán)苛的實驗條件。”
基因測序的“用武之地”不少
除了能夠揭開歷史名人的謎團(tuán)，基因測序技術(shù)的不斷迭代發(fā)展，已經(jīng)廣泛運用到醫(yī)學(xué)、刑偵、尋親等眾多領(lǐng)域，未來的應(yīng)用前景十分可觀。
以醫(yī)學(xué)領(lǐng)域為例，當(dāng)下醫(yī)學(xué)的主流是“循證醫(yī)學(xué)”。“人得了感冒，不同的人吃的藥是一樣的，但何時能好存在個體差異，還有些人對特定的抗生素是過敏的。這種差異，本質(zhì)上與個體的遺傳背景有關(guān)。用藥之前，通過基因測序，可以提前知道患者應(yīng)避免使用哪些藥物，或者腫瘤等治療中是否已有特異靶向藥�！眹�(yán)慶豐解釋，充分了解患者的基因組信息，可以為患者量身定做治療方案，這無疑促進(jìn)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
2015年，美國時任總統(tǒng)奧巴馬在白宮國情咨文演講中就談到過“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃”。此后，“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”一夕之間火遍全球。中國同樣在2015年準(zhǔn)確抓到了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的機遇，科技部和國家衛(wèi)計委先后召開精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會議，擬在2030年前，在該領(lǐng)域投入600億元，大力推進(jìn)國內(nèi)基因行業(yè)發(fā)展。
盡管基因密碼在人一出生時就編好了，但嚴(yán)慶豐提醒，基因發(fā)揮的作用會受到后天多種因素的影響�！熬珳�(zhǔn)醫(yī)學(xué)也不能簡單地理解為基因檢測，而是基于基因組等生物學(xué)信息以及臨床癥狀和體征等，制定差異治療的方法。但基因的表達(dá)是可調(diào)控的。即便是同樣的基因，不同的生活環(huán)境、生活習(xí)慣等，也可能會影響基因的表達(dá)差異。我們既要強調(diào)基因的重要性，又不能把基因絕對化�！�
“以前破案離不開福爾摩斯、狄仁杰這樣的神探，基因測序等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，對于破解刑事案件等發(fā)揮了越來越重要的作用�！睆埱捎⒈硎�，除了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的未來可期，基因測序相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步，也推動了司法鑒定的發(fā)展。
以紹興文理學(xué)院司法鑒定中心法醫(yī)物證團(tuán)隊為例，目前常規(guī)開展常染色體和性染色體上STR遺傳標(biāo)記檢測，面向社會服務(wù)，解決了大量三聯(lián)體（父母子女三方均參與的親子鑒定）、二聯(lián)體（父親或者母親的一方與子女的親子鑒定）、同胞以及祖孫鑒定的實際案例。而根據(jù)項目類別不同，鑒定依據(jù)的試劑盒有所差異，費用在數(shù)千元左右。另外，團(tuán)隊還面向公檢法機關(guān)提供鑒定服務(wù)。
張巧英表示，貝多芬的研究中所使用的最前沿的基因測序技術(shù)，相關(guān)設(shè)備的采購運營成本昂貴，各方面的要求都極高。目前，在司法鑒定領(lǐng)域?qū)嶋H的應(yīng)用中，簡便快捷、價格較低的Y-STR檢測技術(shù)在今后很長一段時間內(nèi)仍然具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢�！暗@次有關(guān)貝多芬的研究，研究者們借助先進(jìn)的研究方法，獲取海量遺傳變異信息的能力，確實讓法醫(yī)工作者羨慕不已，特別是能從存放數(shù)百年的毛發(fā)中獲取遺傳信息的能力，間接為法醫(yī)物證學(xué)的進(jìn)步提供了諸多寶貴經(jīng)驗，可能對未來法醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生重要影響�！�
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