浙江省首例！精準定位致病基因所在染色體 神奇的“三代測序”寶寶出生
“金醫(yī)生，我們寶寶出生啦！是一個大胖小子。非常健康！”近日，浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院（以下簡稱“浙大邵逸夫醫(yī)院”）遺傳咨詢門診的金佳敏醫(yī)生收到了來自小林（化名）的喜報。
這個在浙大邵逸夫醫(yī)院產(chǎn)科健康出生的新生兒，是全省首例應用三代測序技術(shù)的試管嬰兒寶寶，標志著浙江省應用三代測序技術(shù)的單基因病胚胎植入前遺傳學診斷（PGT-M）試管嬰兒臨床應用跨入了新時代。
夫妻結(jié)婚多年不育
原來是因為基因突變
去年3月，小林的丈夫小張（化名）因多年不育，加上多次外院檢查提示少精子癥，慕名來到浙大邵逸夫醫(yī)院男性不育與輔助生殖門診求助蔣凌英副主任醫(yī)師。
就診過程中，蔣凌英發(fā)現(xiàn)小張的生殖器偏短小，進一步追問病史后，得知他青少年時期曾因尿道下裂做了手術(shù)。進一步進行生化檢查，發(fā)現(xiàn)其促卵泡激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平都比正常男性要高2倍以上，而睪酮卻比正常男性低。
蔣凌英敏銳地覺察到小張可能是由遺傳因素導致的性發(fā)育異常（DSD），便將他轉(zhuǎn)到了遺傳咨詢門診�！笆紫葘π堖M行外周血染色體核型檢查，結(jié)果提示為正常的男性染色體核型（46，XY）。于是，我們推測男方可能是基因突變導致的性腺發(fā)育異常。當即就給他安排了外周血全外顯子組基因測序。結(jié)果提示患者攜帶NR5A1基因的致病變異�！苯釉\的金佳敏醫(yī)生說。
據(jù)悉，NR5A1是性腺發(fā)育相關(guān)基因，該基因異常主要導致的臨床表現(xiàn)為性發(fā)育畸形，伴隨卵巢或睪丸的功能不全，生育能力下降，而小張與NR5A1關(guān)聯(lián)疾病的臨床表型高度吻合。
孩子有50%的概率攜帶致病基因
PGT-M技術(shù)篩選可實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育
金佳敏解釋：“這種病通常表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳模式，患者生育的孩子有50%的概率會攜帶這種致病基因，導致性發(fā)育異常。另外，小張還存在嚴重的少精子癥。所以，我們建議他們選擇PGT-M技術(shù)來實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育�！�
但事情并沒有計劃得這么順利。在進行家系驗證時發(fā)現(xiàn)，小張的突變是新發(fā)突變，也就是說他父母的基因是正常的，并沒有突變。這就意味著，無法確定致病基因突變所在的染色體單體型，難以對最后的胚胎進行致病基因攜帶情況的分析。
值得慶幸的是，在該院生殖醫(yī)學中心張松英教授的帶領(lǐng)下，通過團隊反復討論和前期實驗，最終，采用了目前國際最新技術(shù)——單分子三代測序技術(shù)幫小張夫婦精準定位了致病基因所在的染色體，構(gòu)建了單體型。
夫婦倆在生殖醫(yī)學�？茍F隊的通力協(xié)作下順利完成促排卵、取卵，獲成熟卵8枚，并成功培養(yǎng)出5枚囊胚，通過對囊胚滋養(yǎng)外胚層細胞進行活檢后再進行PGT-M檢測，最終發(fā)現(xiàn)有3枚胚胎染色體數(shù)目正常，其中僅有1枚胚胎不攜帶致病基因突變，可用于移植。
去年11月，夫婦倆順利移植了這枚珍貴的囊胚并成功受孕，孕中期羊水檢測顯示胎兒不攜帶男方的致病變異。最終，小林成功誕下一名健康男嬰。
張松英指出，第三代測序技術(shù)具有獨特的優(yōu)勢：首先，第三代測序技術(shù)是無需PCR擴增（聚合酶鏈式反應），實現(xiàn)了對每一條DNA分子的單獨測序，也就是單分子測序技術(shù)；其次，通過三代單分子納米孔測序技術(shù)平臺，可以做到單分子超長讀長測序，解決單基因病患者和染色體病患者家系的新發(fā)突變、家系樣本不全、家系樣本采集困難的PGT檢測難題；最后，第三代測序技術(shù)僅需夫妻雙方血樣即可，無需再采集其他家系成員樣本，可滿足新發(fā)突變患者或家系樣本不全家庭的檢測需求，通過長讀長測序?qū)χ虏∽儺悢y帶者一方直接構(gòu)建單體型。
目前，浙大邵逸夫醫(yī)院生殖醫(yī)學中心已成功開展數(shù)十例三代測序PGT-M，其中多數(shù)已成功受孕，且羊水穿刺檢測提示正常。這一技術(shù)的運用，有望精準幫助更多家庭實現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育之夢。
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